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代謝組學研究發現預測新生兒自閉癥的生物標志物
發布時間:2023-05-17 15:26:37作者:輝駿生物-fitgene

最近發表在《Communications Biology雜志上的一項研究利用新生兒的代謝組學來確定可能預測自閉癥譜系障礙(ASD)發生的標志物。


ASD兒童在社交、語言、限制或重復的興趣或行為方面存在困難。即使接受治療,只有20%的人在兒童ASD診斷后獨立生活。先前的研究已經確定了兒童和成人ASD的代謝和生化標志物,隨年齡,性別和癥狀嚴重程度而變化。這些標記物中的許多涉及大腦、免疫系統、自主神經系統和微生物組的結構和功能。然而,沒有一個單一的遺傳或環境因素可以解釋兒童中所有的ASD病例。


當壓力源在宮內生活或幼兒期起作用時,ASD更有可能遵循CDR。這些影響了CDR的四個部分,包括線粒體,氧化應激,先天免疫和微生物組。細胞外三磷酸腺苷(eATP)是所有CDR途徑中的基本調節劑。


ATP是地球上所有生命的能量貨幣。約90%的ATP在細胞內線粒體內產生,并用于所有代謝途徑。從先天免疫激活開始,這一序列繼續通過對創傷或感染的急性局部反應,最終成為遠程器官水平或全身反應。在某些情況下,這可能會影響人類的神經發育。


在ATP的實驗和人體研究中已經鑒定出響應于ATP的失調的嘌呤代謝和嘌呤能信號傳導,并在多組學分析中得到證實。eATP的作用是ASD中神經發育改變的多個方面的關鍵,包括肥大細胞和小膠質細胞、神經元敏化和神經可塑性。


線粒體產生ATP,對于處理數據、提供早期預警和對環境變化做出及時反應至關重要。線粒體獨立地進行近800種代謝反應,包括涉及兒童發育、生長和分化、愈合、壓力適應和衰老的代謝反應,其中一半以上由ATP及其同源物調節。ASD中的慢性線粒體功能障礙損害代謝途徑和基因表達,從而破壞神經發育軌跡。


ASD前或典型發育(TD)組的嬰兒在懷孕和嬰兒期暴露于環境因素方面沒有表現出任何差異。ASD前組中約有50%的兒童在一個或多個點上表現出發育倒退,而TD組中只有2%。ASD診斷的平均年齡為3.3歲。


在新生兒ASD隊列中,Metabolic增加到高于平均水平,并且與新生兒隊列相比,到5年時持續增加一半以上。這些代謝物包括應激分子和覆蓋新形成的信使核糖核酸(mRNA)的嘌呤7—甲基鳥嘌呤。 在新生兒中,觀察到四種鞘脂的增加最顯著,而鞘磷脂(其來源分子)相應減少。同樣,7—甲基鳥苷增加,鳥嘌呤減少。


相反,在新生兒隊列中減少的代謝物在5歲時減少了120%以上。這些包括抗氧化劑,多巴胺等神經遞質和一碳分子。在五歲的孩子中,幾種磷脂增加,而參與線粒體和ATP生產的心磷脂減少。嘌呤7—甲基鳥嘌呤水平仍然很高,而幾種維生素和血清素減少。


使用六種或七種已鑒定的生物標志物,將ASD前與TD新生兒和五歲兒童區分開來,準確率分別為75%和90%。幾類重要的代謝物在出生到五歲之間改變了它們的軌跡。膽汁酸,磷脂酰絲氨酸(PS),磷脂酰膽堿(PC)脂質和鞘磷脂隨著年齡的增長而下降,而嘌呤和脂肪酸氧化水平不受影響。相比之下,mRNA加帽嘌呤和幾種脂質,如酰基-肉堿亞油基肉堿的水平增加。


探索TD新生兒和TD 5歲兒童代謝物之間的網絡相互作用顯示,嘌呤代謝途徑的正負相關性比率從5.5逆轉為0.3。在ASD中,預期的逆轉未能發生,因此表明發育失敗。神經元γ-氨基丁酸(GABA)信號通常從出生時的凈興奮性逆轉為2至3歲時的抑制性。這伴隨著對環境因素的脆弱性降低以及ASD風險的隨之降低。


在神經酰胺和磷脂中樞,嘌呤的負相關性隨著時間的推移而消失。與TD相比,類花生酸樞紐在ASD中表現出四倍高的正相關性和三倍高的負相關性。盡管正負相關比相似,但研究組之間的ASD超相關器中心存在質的差異。例如,介導細胞生長的線粒體信號傳導途徑的天冬酰胺在多個點與類花生酸呈負相關。TD超相關器中心顯示出不同的正相關和負相關。脂質占TD超相關器中心前15種代謝物中的13種,但在ASD代謝物組中失去了90%的相關性。


在TD隊列中,Vnet(一種代謝生長率的指標)在出生至5歲之間增加了173%,而在ASD前隊列中Vnet穩定,因此表明發育停滯。ASD中代謝網絡的低連通性可能是由于CDR信號傳導,其抑制遠程信號接收,導致身體各個系統中化學信號的協調受損。


目前的研究確定了5歲時發展為ASD的兒童最顯著的變化是影響特定的復合脂質組。大約80%的代謝變化可追溯到在新生兒ASD前和5年ASD隊列中觀察到的14種代謝途徑。神經酰胺是可導致細胞死亡和線粒體功能喪失的脂質。神經酰胺和嘌呤之間的負相關性的喪失導致它們在ASD中的積累。結果是線粒體功能障礙和許多細胞的凋亡,即使沒有致命的暴露。


這種相關性的主要影響反映為較低的抗炎活性,較少的抗氧化儲備和更多的應激反應活性,所有這些都隨著年齡的增長而增加。CDR的重復激活可能導致線粒體內氧利用率增加。隨著細胞中溶解氧的增加,細胞膜受到氧化損傷。雖然這種反應允許過量的溶解氧被隔離,但它也會使膜變硬,限制線粒體功能和突觸發生,并延遲ASD對環境應激源的反應。


研究結果證實,ASD與TD兒童不同的代謝特征有關,盡管年齡,性別和疾病嚴重程度不同。這些變化反映在ASD的異常神經生物學中。綜上所述,數據可能表明嘌呤網絡的正常逆轉失敗導致GABA能網絡逆轉失敗。抑制性連接的喪失減少了自然阻尼,從而允許ASD網絡中過度的興奮性鈣信號傳導。因此,細胞傾向于保持興奮,并對ASD中的感覺信號做出過度反應。這可以解釋為什么ASD兒童需要一個不變的常規,以避免意外變化引起的焦慮。


未來的研究可以利用這些發現,以及從以前的報告中獲得的結果,為新生兒和嬰兒提供更好的篩查工具,以識別有ASD風險的人。這可以幫助受影響兒童的早期檢測和干預,最終改善患者的預后并降低ASD的發病率。


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