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重組microRNA作為抗代謝物抑制人非小細胞肺癌的研究
發布時間:2023-04-24 16:29:09作者:輝駿生物-fitgene

肺癌是最常見的癌癥類型,仍然是癌癥死亡的主要原因,超過乳腺癌、前列腺癌和結腸癌的總和。超過85%的肺癌病例被定義為非小細胞肺癌(NSCLC),大多數患者通常患有晚期疾病或并發癥。目前用于治療不可切除或晚期癌癥的藥物療法包括化學療法、靶向療法和最新的免疫療法。這些療法有其自身的實用性和一定的局限性,如反應率低,以及不可避免的耐藥性的存在或發展,導致所有癌癥診斷的總體五年生存率為19%。因此,有必要探索共同的藥理學機制,以開發更有效的治療方法和/或治療NSCLC的精確藥物。


近日,來自加州大學的研究人員在Acta Pharmaceutica Sinica B.雜志上發表了一篇題為“使用重組microRNA作為抗代謝物抑制人類非小細胞肺癌”的文章。本文闡述了三種主要抗癌miRNAs抗葉酸的共同作用機制、對葡萄糖攝取和代謝的差異作用,以及miR-22- 3 p納米藥物的抗腫瘤療效,為抗代謝RNA療法的開發提供參考。


Figure 1. Three anticancer recombinant miRNAs establish a shared effect on folate one-carbon metabolism.

圖1.三種抗癌重組miRNAs對葉酸一碳代謝產生共同作用。


在治療性microRNA(miRNAs或miRs)的開發過程中,確定其藥理作用至關重要。相反,miRNA研究和治療主要使用體外合成的miRNA模擬物。


在實驗篩選體內產生的獨特重組miRNAs后,生物信息學分析顯示三種主要的靶向人NSCLC細胞的抗增殖miRNAs:miR—22—3p、miR—9—5p和miR—218—5p可以靶向葉酸代謝。重組miR—22—3p、miR—95p和miR—218—5p顯示調節關鍵葉酸代謝酶以抑制葉酸代謝,并隨后改變NSCLC A549和H1975細胞中的氨基酸代謝組。


同位素追蹤研究進一步證實,所有三種miRNA都破壞了NSCLC細胞中從絲氨酸到葉酸代謝物的單碳轉移。miR-22- 3 p抑制葡萄糖攝取,miR-9- 5 p和-218-5p減少葡萄糖的絲氨酸生物合成。與miR-9- 5 p和-218-5p相比,重組miR-22- 3 p在NSCLC中具有更大的干擾細胞呼吸、糖酵解和集落形成的活性。與細胞系來源的異種移植小鼠模型相比,PDX模型能更好地模擬原始癌癥患者的特征,反映治療效果,已越來越多地應用于癌癥研究和新療法的開發。因此,本研究建立并利用兩種NSCLC PDX模型來確定miR-22- 3 p的治療作用。在這項研究中,miR-22- 3 p LPP納米藥物在兩種PDX細胞系中顯示出顯著抑制NSCLC腫瘤進展,盡管樣本量相對較小。miR-22- 3 p的抗腫瘤功效與腫瘤細胞增殖的顯著減少以及腫瘤MTHFR和MTHFD 2蛋白水平的降低相關。后者不僅證明了治療性miR-22- 3 p的靶向作用,而且還支持其抗腫瘤功效背后的抗葉酸作用機制。


總之,葉酸一碳代謝被鑒定為三種主要抗增殖miRNA(miR-22- 3 p、-9-5p和-218-5p)的聯合作用。除了在三種主要miRNA中表現出最大的抗葉酸活性外,miR-22- 3 p在抑制NSCLC細胞中的糖酵解、呼吸、增殖和集落形成方面表現出最高的活性。此外,重組miR-22- 3 p納米藥物在兩種NSCLC PDX小鼠模型中有效且安全地控制了腫瘤生長,這與靶向的分子和細胞作用機制有關。這些結果表明,葉酸代謝是NSCLC細胞中的關鍵途徑,并為NSCLC新療法的開發提供了見解。


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